プレスリリース


株式会社国際電気通信基礎技術研究所(ATR)
国立大学法人東京大学
学校法人昭和大学
国立研究開発法人日本医療研究開発機構

自閉症を脳回路から見分ける先端人工知能技術を開発
~人種を超えたバイオマーカー・自閉症の実体:脳回路の変位~

4月14日 10:00(英国時間)・Nature Communications誌に掲載予定

本研究成果のポイント
  • 自閉スペクトラム症(ASD)の状態を反映するバイオマーカーはこれまで存在せず、生物学的・脳科学的に根拠のある診断・治療は困難だった。
  • 高い次元を持つ脳回路データについて、学習のためのサンプル数が数百以下と少ない場合にも、正しく汎化[1]できる先端人工知能技術を開発した。
  • 人工知能技術により、ASDを脳回路から見分ける診断オッズ比[2]31.1のバイオマーカーを世界で初めて確立した。ASDに特徴的な脳内の機能的結合が少数発見され、これにより国と人種を超えたASD当事者・定型発達者(非当事者)の高精度な判別に成功した。
  • 同定された機能的結合を治療の対象とする臨床研究を進めている。人工知能技術を複数の精神疾患に応用して、生物学的観点から再定義できる。発見した回路の変位を持つ動物モデルなどを通して、疾患メカニズムの解明や、客観性の高い臨床診断が期待される。


概 要
東京大学医学部附属病院の八幡憲明研究員、笠井清登教授、(株)国際電気通信基礎技術研究所・脳情報通信総合研究所の森本淳室長、川人光男所長、昭和大学発達障害医療研究所の橋本龍一郎客員教授、加藤進昌所長らのグループは、最先端の人工知能技術を開発して、自閉スペクトラム症(ASD)を脳回路から見分けるバイオマーカーを世界に先駆けて発見しました。脳回路を構成する約1万個の機能的結合のうち、わずか16個における結合強度の重み付け和がASD当事者・非当事者を見分ける1次元の物差し(生物学的次元)となり、日本の3施設データで85%、米国の公開データで75%の正答率でASDを予測することができました。これら16個の機能的結合は、ASD当事者に特徴的な脳活動の時空間ゆらぎを反映しており、ASD病態の実体であると考えられます。16個の機能的結合を対象として、ニューロフィードバック法[3]で介入する新しい治療法の臨床研究が、現在進められています。
 今後、開発された人工知能技術を複数の精神疾患や発達障害に応用して、それぞれの生物学的次元を決めることで、複数疾患のスペクトル構造が明らかになり、これまで症候だけに基づいていた疾患分類を、生物学的観点から再編成できます。また、疾患に特徴的な脳回路に基づいて疾患メカニズムの解明や、客観性の高い臨床診断の実現が期待されます。


背 景
ASDは、およそ100人に1人が該当する発達障害です。当事者は学校や社会で周囲との円滑なコミュニケーションを築きにくく、そこで経験する苦痛から生活の質(QOL)の低下を招くこともあります。現在のASDの診断は、臨床の専門家が当事者に対して行う問診や、行動観察が主体となりますが、診断に多くの時間と手間を要すること、他の発達障害や精神疾患との鑑別が難しい場合があることなどが問題となっています。そこで、たとえば糖尿病やがんなどの診断で行われる血液検査のような、ASDの状態を「数値」として表せる生物学的指標:バイオマーカーが必要です。しかし、従来の人工知能技術では数十万から数百万の学習サンプルが必要なので、数十から数百のサンプルしかない現状では、外部の予測検証用データを対象に、有効性・信頼性が確認されたバイオマーカーは存在しませんでした[4]。
 安静状態の脳活動の時間的変動[5]を調べると、脳を構成する小領域間の同期状態(機能的結合[6])にASD特有のパターンが認められます。本研究では、特徴抽出技術とスパース機械学習の組み合わせからなる先端人工知能技術[7]を開発し、これを200人弱の学習サンプルに適用しました。そして、脳全体にわたる機能的結合のうち、ごく一部(わずか0.2%)の値から個人の『ASD度』(バイオマーカー)を測り、その大小でASD当事者と非当事者を判別する方法を確立しました(図1)。
国内外で得られたデータに対し、このバイオマーカーが、人種、国、計測条件、服薬状態などによらず「ASDか定型発達(非ASD)か」を高精度に判別できることが示されました。従って、バイオマーカーに使われた脳の機能的結合はASDの神経メカニズム本体といえます。さらに、統合失調症やうつ病、注意欠如多動症(ADHD)データに対してもASDバイオマーカーを適用することで、世界で初めてASDと他の精神疾患との関係を定量的に評価しました(図1)。


研究内容
国内3施設(東京大・昭和大・ATR)で募集された成人の研究参加者181人(ASD当事者74人・定型発達者107人)の安静状態における脳活動を、各施設の磁気共鳴画像(MRI)装置を用いて約10分間計測しました。脳を140個の小領域に分割し、1人1人について各領域における機能的MRI信号の時間波形を取り出し、それらが任意の2領域間でどの程度似ているか相関係数として数値化しました。これを領域間機能的結合と呼びます。140個の小領域の全てのペア(9,730個)について機能的結合を計算することで、個人の脳全体の回路を定量できて、全脳の回路図(=9,730個の数値からなるベクトル)が作成されます(図3右上挿入図)[6]。これを研究参加者全員分について求め、開発された革新的人工知能技術[7]を適用しました。その結果、個人の年齢や性別、データの計測条件、服薬状態など、機能的結合に影響を及ぼすと考えられる妨害要因の影響を排除し、「ASDもしくは定型発達」という属性のみに関わる機能的結合を特定する事に成功しました。そして、特定された機能的結合の重み付け和で個人のASD度を数値化し[8]、その大小でASDを自動判別しました(図2)。
 ASDを特徴づける機能的結合は、全体からみると非常に限られており、わずか0.2%(16個)しかないことが分かりました。これら16個の機能的結合の値を参加者1人1人について求め、その重み付けした足し算だけで、181人のASD/定型発達属性を85%(AUC[9]=0.93、診断オッズ比[2]=31.1)の精度で判別することができました(図2a)。


さらに、外部の予測検証用データ(independent validation cohort)を用いて判別性能を評価しました。米国で一般公開されているデータ[10](ASD当事者・定型発達者それぞれ44人)に対して75%(AUC=0.76、診断オッズ比=9.0)という判別成績が得られ、これが偶然起こる可能性は約100万分の1でした(図2b)。
 ASDを特徴づける16個の脳機能的結合は、全脳に分布する計29個の小領域を結ぶ結合から構成されており、その一部は右下前頭回や上側頭溝など、先行研究でヒトの社会機能への関与が示唆されているものでした(図3)。16個の結合のうち、左右両半球間を結ぶものが7割近くを占めていた一方、左半球の小領域どうしを結ぶものはありませんでした(図3)。なお、定型発達群と比べた時のASD群における機能的結合強度の大小に関して、これまで様々な仮説(弱結合、強結合、距離依存)が提案され関心を集めてきましたが、本研究で特定された機能的結合に関してはそのような傾向は認められず、従来の仮説は否定されました。
 16個の機能的結合は、ASD/定型発達の判別において有用であるだけでなく、ASDの診断で標準的に行われる検査のひとつである自閉症診断観察検査(ADOS)[11]において、当事者のコミュニケーション障害度を測る指標(ADOS-A)についても、統計的に有意な精度で予測できました(図4)。すなわち16個の機能的結合は、ASDの脳活動に特徴的な時空間ゆらぎを反映するだけでなく、臨床指標で測られる特徴的な行動特性をも予測するものであり、これがASDの実体であるといえます。


 最後に、このASD判別法を統合失調症・うつ病・ADHDなど他の精神疾患のデータに適用しました(図5)。各疾患群とその対照群(健常群/定型発達群)のデータセットについて、個人のASD度をもとに疾患群/対照群の判別を行ったところ、うつ病・ADHD群についてはそれぞれの対照群との間で統計的に意味のある区別がつきませんでしたが(ADHD, P=0.65, AUC=0.57; うつ病, P=0.83, AUC=0.48)、統合失調症群については患者群と対照群との間で統計的に有意な区別ができました(P=0.012, AUC=0.65)。このことは、ASD度という脳回路図から決められる生物学的指標のもとで、ASDと統合失調症の類似性を明らかにしたものです。過去の遺伝子研究で2つの疾患の類似性が分かっていましたが、脳活動や脳回路図に基づいて類似性を示したのは本研究が初めてです。

本研究の意義と今後の展望
安静状態の領域間機能的結合つまり脳回路図という生物学的な指標を用いて、有効性(感受性)・信頼性(特異性)の双方が高いASDのバイオマーカーを確立し、複数精神疾患の関係を定量的に示した本研究の成果は、世界に先駆ける画期的なものです。また、特定された領域間機能結合に絞って介入を行う治療法の開発は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)・脳科学研究戦略推進プログラムによって実施されている「BMI技術を用いた自立支援、精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発」の主な目的であり、昭和大学発達障害医療研究所がASD当事者を対象に、結合ニューロフィードバックの臨床研究を進めています。
 従来、精神疾患は症候[12]に基づいて分類されてきました。過去30年間、さまざまな精神疾患に対して画期的な薬剤が産まれない、製薬大手が中枢神経薬の開発から撤退した、業界全体で開発費用が7割削減されたなどの深刻な事態も、生物学的根拠に乏しい、症候に基づいた疾患定義や診断に一因があると考えられています。今回開発された先端的人工知能技術はASD以外の精神疾患にも適用できます。今後、ASD度のような生物学的指標が他の疾患からも複数発見できれば、複数のバイオマーカー(=生物学的次元)を多次元的に組み合わせることで、複数精神疾患の相互関係の俯瞰図が脳回路図に基づいて描けるようになります。その結果、精神疾患の分類と定義が脳科学的な見地から見直され、診断と治療さらには中枢神経系の創薬が画期的に進歩する可能性があります。
 また、疾患についての個人の状態把握の方法として、患者本人の主観的感覚に代わり、生物学的根拠のある客観的手段が確立されたことで、今後の効率的な臨床診断、新規治療法開発に貢献することが期待されます。特にMRIによる安静時の脳活動計測は、患者にとって負担が軽く、また全脳の活動状態を一気に把握出来るため、複数の疾患に対する多数のバイオマーカーを同時に評価でき、臨床的意義が高いと考えられます。
 ATRでは、結合ニューロフィードバックやデコーディッドニューロフィードバックによる精神疾患治療の研究を進めています[3][13]。特に、MRI装置内のASD当事者にASD度をリアルタイムにフィードバックしながら脳活動(機能的結合)の変化を促し、ASD度を定型発達者方向に誘導する手法の開発に取り組み、現在、その臨床研究が昭和大学にて実施されています。このような訓練を通して、疾患症状の改善をもたらすことができれば、従来の薬物療法や行動療法とは一線を画す新たな治療法として、将来の精神科臨床に貢献できる可能性があります。


論文著者名とタイトル
Nature Communications誌(英国時間・2016年4月14日10:00公開) Noriaki Yahata, Jun Morimoto, Ryuichiro Hashimoto, Giuseppe Lisi, Kazuhisa Shibata, Yuki Kawakubo, Hitoshi Kuwabara, Miho Kuroda, Takashi Yamada, Fukuda Megumi, Hiroshi Imamizu, Jose E. Nanez Sr., Hidehiko Takahashi, Yasumasa Okamoto, Kiyoto Kasai, Nobumasa Kato, Yuka Sasaki, Takeo Watanabe, and Mitsuo Kawato. A Small Number of Abnormal Brain Connections Predicts Adult Autism Spectrum Disorder. Nat. Commun. 7:11254. doi: 10.1038/ncomms11254 (2016).

研究グループ
国立大学法人東京大学
 八幡 憲明、川久保 友紀、桑原 斉、黒田 美保、笠井 清登
株式会社国際電気通信基礎技術研究所(ATR)
 森本 淳、Giuseppe Lisi、柴田 和久、山田 貴志※1、福田 めぐみ、今水 寛、佐々木 由香※2、渡邊 武郎※2、川人 光男
 (※1昭和大と併任、※2米国ブラウン大学と併任)
学校法人昭和大学
 橋本 龍一郎、加藤 進昌
国立大学法人京都大学
 高橋 英彦
国立大学法人広島大学
 岡本 泰昌
米国アリゾナ州立大学
 Jose E. Nanez Sr.

研究支援
本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)・脳科学研究戦略推進プログラムによって実施されている「BMI技術を用いた自立支援、精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発」の中の『DecNefを応用した精神疾患の診断・治療システムの開発と臨床応用拠点の構築』課題(代表 川人光男)の支援によって行われたものです。 また研究参画者の一部は、以下の研究資金からの支援も部分的に受けています。
  • 文部科学省・脳科学研究戦略推進プログラム
  • 「社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発(社会脳)」
    「精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究(健康脳)」
  • 文部科学省・新学術領域研究「包括型脳科学研究推進支援ネットワーク」
  • 日本学術振興会・科学研究費および特別研究員奨励費
  • 米国National Institute of Health (NIH) Research Project Grant Program (R01)


お問い合わせ先
(株)国際電気通信基礎技術研究所(ATR)経営統括部 広報担当 藤村
〒619-0288 京都府相楽郡精華町光台2-2-2
Tel: 0774-95-1176


補足説明
[1] 人工知能の学習時に用いられる訓練データだけでなく,未知の新たなデータについても分析対象を正しく判別・予測できる能力のこと。学習結果をバイオマーカーとして用いる場合、十分な汎化性能は絶対的な必要条件となる([4]を参照)。

[2] 診断や検査の精度を表す指標のひとつ。患者と健常者から成る集団を診断した場合の真陽性数(患者が正しく患者と診断された)、偽陰性数(患者が誤って健常と診断された)、真陰性数(健常が正しく健常と診断された)、偽陽性数(健常が誤って患者と診断された)を用いて、オッズ比=(真陽性数/偽陰性数)/(偽陽性数/真陰性数)で定義される。

[3] 機能的MRIなどを用いて、脳の特定領域における活動レベル、もしくは領域同士の結びつき方を実験参加者に呈示することを繰り返し、これらを目標の状態へと誘導し、長期的に維持できるようにする訓練のこと。

[4] 現在主流の人工知能技術、たとえば深層学習ニューラルネットワークなどは、数百万から数億の莫大な学習用サンプルつまり、ビッグデータが必須である。従来技術ではデータ次元の少なくとも10倍のサンプルが必要となるので、本研究のように9,730個の機能的結合については、10万人分の脳活動データが必要ということになる。世界的に見ても、患者でそれだけの学習用サンプルはないし、10年以内に蓄積されるとも考えづらい。最近数年間の研究では、数十や数百のサンプルで従来型の人工知能技術(ニューラルネットワークや機械学習アルゴリズム)を用いた論文が多数出版されているが、それらは汎化能力が無く、外部の予測検証用データ(independent validation cohort)については、デタラメの答えしか出せなくなる。つまり、バイオマーカーとしては全く役に立たない。具体的に説明すると、MRI画像から得られる指標をもとに精神疾患状態を判別する試みはこれまでにも報告があったが、研究用に集められたデータ(内部データ)については高精度に判別できても、任意の外部データに対する精度は未検証であったか、統計的に意味のある精度に及んでいなかった(正答率50%と言う場合もある)。後者の理由としては、判別法の開発段階で、疾患属性とは関係のない内部データ上の雑音を含む特性までを取り込んだ機械学習が行われた結果、外部データへの汎化性能が悪くなると考えられる(オーバーフィッティング現象)。外部の予測検証用データで正当化されていない研究については、判別の拠り所となる脳画像上の指標と、疾患との関連性は科学的には主張できない。このような困難は、精神科領域と脳科学では、世界的に見てもこの2年間ほどで、ようやく認識されるようになった。本研究プログラムでは、人間の学習と同じように、少数個のサンプルからでも学習し、汎化能力を担保できる革新的な人工知能技術を開発した([7]を参照)。

[5] 脳は安静状態にあっても自発的な活動を行っている。これを機能的MRIで計測すると、脳活動状態を表す信号値(BOLD信号値)が時間の経過とともにゆらぐ現象として観察される。本研究では、その長周期成分(周期10秒以上)に着目してASDに特徴的な時間的変動の検出を目指した。

[6] 空間的に隔たっている脳領域どうしの活動パターンの同期関係(類似度)を表すもの。脳活動を反映するMRI信号(BOLD信号)の時間的変動の相関係数から評価を行った。相関係数は、2領域間の脳活動の類似性が高い(=同時に高め合ったり低め合ったりする)と1に近い値に、互いを抑制しあう関係では(一方の活動性が高いとき、他方の活動性が低いなど)?1に近い値に、互いに関連しないとき0に近い値を取る。本研究では、140個の各脳部位から信号波形を取り出し、全ての脳部位ペア(9,730個=140×139÷2)について相関係数を求めることで、個人の全脳にわたる機能的結合情報を含んだ脳の機能的回路図を得た。それぞれの要素が?1から1の間の値を取る、9,730次元のベクトルを人工知能技術でASDか否かの2つのクラスに分類する。

[7] L1正則化スパース正準相関分析法(L1-regularized sparse canonical correlation analysis)とスパースロジスティック回帰法(sparse logistic regression)を組み合わせる革新的人工知能技術を開発し、[4]で述べたオーバーフィッティング現象が起こりにくい工夫を加えながら、内部・外部双方のデータについて高い精度が得られるASD判別器の開発に、世界で初めて成功した。

[8] ASDに特徴的であることが示された16の機能的結合のひとつひとつについて、その強度(相関係数に関連)に重み(係数)を掛け合わせ、全て足し合わせることで「16結合の重み付け和(weighted linear summation)」を得る。この値をASD度と呼ぶ。

[9] Area under the receiver-operator curveの頭文字をとってAUCと略したもの。疾患群・健常群などの2値分類を行う手法の精度を評価する指標。0?1の値をとり、1に近づけば近づくほど優れた分類方法であることを表す。0.9~1.0は高精度、0.7~0.9は中程度、0.5~0.7は性能が低いとされる。

[10] 米国Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE) プロジェクトで一般公開されている成人ASD当事者・定型発達者のMRIデータおよび臨床情報を入手し、本研究で開発したASD判別器の性能評価に使用した。

[11] 標準化された検査用具や質問項目を用いながら、半構造化された場面の中での当事者の行動を観察し、対人的スキルやコミュニケーションスキルなどを数量的に段階評定するもの。

[12] 患者の主観的な訴えや、医師による診察所見の総称。

[13] http://www.cns.atr.jp/decnefpro/